Руденко Борис Александрович — д. м.н., врач рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения, руководитель отдела инновационных методов профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний, ORCID: 0000-0003-0346-9069

Цель: Провести сравнительный анализ причин развития стенокардии после имплантации различных типов коронарных стентов в течении двух летнего периода наблюдения с использованием внутрисосудистой визуализации (оптическая когерентная томография). Определить факторы риска развития рестеноза и неоатеросклероза в стенте.

Материалы и методы: За период с 2010 по 2016 г. в исследование включено 752 пациента ИБС с многососудистым атеросклеротическим поражением коронарного русла, которым выполнено ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство). Стенты без лекарственного покрытия имплантированы 318 (42.3%) пациентам, стенты с лекарственным покрытием – 434 (57.7%) пациентам. Через один год после ЧКВ при наличии клинических проявлений ИБС были выполнены коронарная ангиография и оптическая когерентная томография (ОКТ) - в группе стентов без лекарственного покрытия - 134 (17.8%) пациентам, в группе стентов с лекарственным покрытием - 61 (8.1%) пациентов. Через два года в группе имплантации стентов без лекарственного покрытия инвазивное обследование выполнено 62 (8.2%) пациентам, в группе имплантации стентов с лекарственным покрытием – 71 (9.4%) пациенту. По данным ОКТ определялись минимальная площадь стентированного сегмента, наличие гладкомышечной пролиферации, наличие признаков неоатеросклероза интимы (включение липидов, кальция, разрыв капсулы бляшки), наличие деформации и мальпозиции стента.

Результаты: В течение первого года наблюдения развитие основных коронарных событий в группе имплантации непокрытых стентов наблюдалось у 87 (27.4%) больных, в группе имплантации стентов с лекарственным покрытием – у 48 (11%) пациентов, (р < 0.05). По данным ОКТ, рецидив стенокардии преимущественно был обусловлен пролиферацией гладкомышечных элементов в области имплантации стента (рестенозом): в группе непокрытых стентов рестеноз развился в 166 (22.7%) случаев, в группе лекарственных стентов – в 81 (8.4%) случаев, (р < 0.05). Независимыми предикторами возникновения рестеноза в непокрытом стенте явились сахарный диабет, поражение проксимального сегмента ПНА, малый диаметр сосуда. В течение второго года наблюдения развитие основных коронарных событий в группе имплантации непокрытых стентов выявлено у 39 (12.3%) больных, в группе имплантации стентов с лекарственным покрытием - у 50 (11.6%) пациентов (p > 0.05). По данным ОКТ, рецидив стенокардии был обусловлен развитием неоатеросклероза (включением липидных элементов в неоинтимальную оболочку в области имплантации стента) в группе непокрытых стентов в 38 (5.2%) случаев, в группе лекарственных стентов – в 52 (5.4%) случаев, что достоверно (р > 0.05) не отличалось от прогрессии атеросклероза в нестентированных сегментах коронарного русла – (4.9%) в среднем в обеих группах. Факторами, достоверно повышающими риск неоатеросклеротических изменений в стенте, являлись: его деформация и неполное прилегание к стенке сосуда.

Заключение: По данным ОКТ, рецидив стенокардии в первый год после стентирования преимущественно обусловлен развитием рестеноза (гиперплазией гладкомышечных элементов), основным предиктором которого является использование стентов без лекарственного покрытия и другими факторами риска (сахарный диабет, проксимальный сегмент передней нисходящей артерии). Во второй год после чрескожного коронарного вмешательства рецидив стенокардии обусловлен как развитием неоатеросклероза, так и прогрессированием атеросклероза в нативном коронарном русле. Частота развития этого феномена достоверно не различается между группами стентов с лекарственным покрытием, без лекарственного покрытия и нативным руслом. Факторами, достоверно повышающими риск неоатеросклеротических изменений в стенте, являются его деформация и неполное прилегание к стенке сосуда.

Ключевые слова: стент без лекарственного покрытия; стент с лекарственным покрытием; неоатеросклероз; рестеноз стента, оптическая когерентная томография.

Use of optical coherence tomography in a comparative analysis of angina pectoris recurrence after stent implantation in the course of a two-year observation

Objective: To conduct a comparative analysis of the causes of angina recurrence after implantation of various types of coronary stents during a two-year observation period based on intravascular imaging data (optical coherence tomography). Identify factors and predictors that increase the risk of neoatherosclerosis in the implanted stent. To show the possibilities and advantages of optical coherence tomography compared with coronary angiography in identifying differences in the causes of stent lumen loss at different times after their implantation.

Materials and Methods: Between 2010 and 2016, the study included 752 pts with coronary heart disease who had a clinic of angina pectoris, signs of myocardial ischemia, and the presence of a multivessel atherosclerotic lesion of the coronary arteries. All patients underwent percutaneous coronary intervention with implantation of bare metal stents (n = 318) and drug-eluting stents (n = 434). The exclusion criteria was the implantation of stents of various types to one patient.
After one year, patients with clinical manifestations (MACE, relapse of angina pectoris, detection of myocardial ischemia), in the group of patients with implantation of BMS, coronary angiography with optical coherence tomography was performed in 134 pts, in the group of DES implantation - 61 pts. Two years later, in the group of BMS implantation, an invasive examination was performed in 62 pts, in the group of DES implantation, 71 pts. The frequency of stent restenosis, the rate of progression of atherosclerosis in non-stented segments of the coronary arteries were calculated; according to optical coherence tomography, the minimum area of the stented segment, the presence of smooth muscle proliferation, the presence of signs of intimal neoatherosclerosis (inclusion of lipids, calcium, rupture of the plaque capsule), the presence of deformation and malposition of the stent were determined.

Results: During the first year of observation development of major coronary events in the group of bare metal stents implantation was observed in 87 (27.4%) pts, in the group of drug-eluting stents - in 48 (11%) pts, (p <0.05). According to OCT data, the relapse of angina pectoris was mainly due to the proliferation of smooth muscle elements in the stent implantation area (restenosis): in the group of bare metal stents, restenosis developed in 166 (22.7%) cases, in the group of drug-eluting stents - in 81 (8.4%) cases, (p <0.05). Diabetes mellitus, damage to the proximal segment of the LAD, and small diameter of the vessel were independent predictors of restenosis in the bare metal stent. During the second year of follow-up, the development of major coronary events in the group of bare metal stents implantation was detected in 39 (12.3%) pts, in the drug-eluting stent implantation group - in 50 (11.6%) pts (p> 0.05). According to OCT data, relapse of angina pectoris was caused by the development of neoatherosclerosis (inclusion of lipid elements in the neointimal membrane in the area of stent implantation) in the group of bare metal stents in 38 (5.2%) cases, in the group of drug-eluting stents - in 52 (5.4%) cases, which is significant ( p> 0.05) did not differ from the progression of atherosclerosis in non-stent segments of the coronary arteries - (4.9%) on average in both groups. The factors that significantly increased the risk of neoatherosclerosis in the stent were: its deformation and incomplete adherence to the vessel wall.

Conclusions: According to optical coherence tomography, the recurrence of angina pectoris in the first year after percutaneous coronary intervention is mainly due to the development of restenosis (hyperplasia of smooth muscle elements), the main predictor is the use of BMS and other known risk factors (diabetes mellitus, the proximal segment of the anterior descending artery, etc.) . In the second year after percutaneous coronary intervention, relapse of angina pectoris is caused both by the development of stent neoatherosclerosis (with typical signs of atherosclerotic plaque development) and the progression of atherosclerosis in the native coronary artery. The frequency of development of this phenomenon does not significantly differ between DES, BMS groups and the native coronary artery. Factors that significantly increase the risk of neoatherosclerosis in the stent are its deformation and malposition.

Keywords: bare-metal stent; drug-eluting stent; neoatherosclerosis; in-stent restenosis; optical coherence tomography.

Введение
Несмотря на то, что эндоваскулярная реваскуляризация миокарда заняла ведущую позицию в лечении ишемической болезни сердца, главным недостатком этого метода остается высокая частота повторных вмешательств, которая, по данным различных авторов, составляет от 5% до 15% [ 1 ]. В эпоху применения стентов без лекарственного покрытия (СБЛП) подавляющее число повторных реваскуляризаций проводилось в первые полгода после первичного коронарного вмешательства, что было обусловлено развитием рестеноза стента. Частота развития этого осложнения после имплантации голометаллических стентов составляет от 15% до 40% в зависимости от особенностей поражения коронарного русла и коморбидной патологии [2-4]. Морфологически развитие рестеноза обусловлено пролиферативными процессами гладкомышечных элементов в области имплантации инородного тела. По данным большинства литературных источников, частота повторных реваскуляризаций в течение второго года после имплантации стентов без лекарственного покрытия снижается, на остается на уровне 10-15% [5, 6, 7].
Появление в начале текущего столетия стентов с лекарственными покрытиями (СЛП), подавляющих пролиферативные реакции, позволило существенно снизить уровень рестеноза и частоту повторных реваскуляризаций в течение первого года после вмешательства – по данным большинства исследователей, эти показатели не превышают 10% [7, 8 ]. Тем не менее, многими авторами отмечается тенденция к сохранению и даже увеличению числа повторных вмешательств в течение второго года после имплантации стентов с лекарственным покрытием – от 10 до 20%. Подобная тенденция многими исследователями объясняется более частым (по сравнению с непокрытыми эндопротезами) развитием неоатеросклероза в стенте. Провоцирующими факторами этого процесса признаются атерогенные свойства цитостатических препаратов и полимеров, используемых в качестве резервуара для лекарственного вещества. Прижизненная дифференциальная диагностика рестеноза и неоатеросклероза стента длительное время оставалась затруднительной вследствие ограничений традиционных методов визуализации – коронарной ангиографии и внутрисосудистого ультразвука. Появление методов с новыми принципами визуализации, в частности, оптической когерентной томографии, позволяет выявить различия в морфологических процессах в имплантированных стентах. Подобная информация, в свою очередь, дает возможность точнее определить причины и механизм развития рецидива стенокардии в различные сроки после имплантации голометаллических стентов и стентов с лекарственным покрытием. Таким образом, целью исследования являлась проведение сравнительного анализа причин развития стенокардии после имплантации различных типов коронарных стентов и определения факторов риска развития рестеноза и неоатеросклероза в стенте.

Материалы и методы
В исследование на ретро- и проспективной основе включено 752 больных ишемической болезнью сердца с клиникой стенокардии и/или признаками ишемии миокарда, наличием атеросклеротического поражения коронарного русла, которым было выполнено эндоваскулярное лечение с установкой стентов в коронарные артерии в период с 2010 по 2016 годы. У всех пациентов исходно имелось многососудистое атеросклеротическое поражение коронарного русла (наличие стеноза более 50% или окклюзии в двух и более коронарных артериях. Учитывались магистральные артерии, передняя нисходящая артерия (ПНА), огибающая артерия (ОА), правая коронарная артерия (ПКА), либо артерии первого порядка более 2 мм – диагональная ветвь, ветвь тупого края, ветвь острого края, задняя нисходящая ветвь, задне-боковая ветвь) и/или стеноз более 50% ствола ЛКА). Попытка достижения полной реваскуляризации с устранением всех гемодинамически значимых стеноз и окклюзий выполнялась у всех пациентов.
Период наблюдения за пациентами составил два года после эндоваскулярной операции. 318 пациентам имплантированы стенты без лекарственного покрытия, 434 пациентам – стенты с лекарственным покрытием. Критерием исключения являлась имплантация стентов различного типа одному пациенту, наличие ХПН III ст, наличие кардиогенного шока. Сравнительная клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице № 1.

Таблица № 1. Клиническая характеристика пациентов.

В раннем послеоперационном периоде (госпитальный период) эффективность процедуры оценивали по следующим параметрам: наличие или отсутствие симптомов стенокардии, наличие или отсутствие осложнений (летальный исход, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения.). Клинически эффективным считался результат при исчезновении симптомов стенокардии либо снижении выраженности стенокардии на 2 функциональных класса и отсутствии осложнений.
Послеоперационное медикаментозное ведение проводилось по стандартной схеме с двойной антиагрегантной терапией (клопидогрел 75мг. 1 раз в день и ацетилсалициловая кислота 100-150 мг. 1 раз в день, либо тикагрелор 90 мг. 2 раза в день и ацетилсалициловая кислота 100-150мг 1 раз в день) назначенной на срок не менее 12-ти месяцев. Также всем пациентам назначали гиполипидемическую терапию в дозировках, необходимых для достижения целевых уровней липидного спектра.

По прошествии одного года и двух лет от момента проведения процедуры реваскуляризации пациенты были вызваны для повторного осмотра. Осмотр включал в себя опрос больного, физикальное обследование, регистрацию ЭКГ в 12-и стандартных отведениях, ультразвуковое исследование сердца, нагрузочный тест. Оценивали частоту развития основных коронарных событий (коронарная летальность, возникновение инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, проведение повторной эндоваскулярной реваскуляризации или операции аортокоронарного шунтирования), частоту рецидива симптомов стенокардии.

При наличии клиники ишемической болезни сердца и/или признаков ишемии миокарда по данным функционального обследования выполнялась рентгенконтрастная коронарная ангиография с проведением оптической когерентной томографии (ОКТ). По данным ангиографического обследования рассчитывался процент рестеноза стента (наличие стеноза в месте имплантации стента более 50%) от общего количества установленных стентов, процент прогрессии атеросклероза в нестентированных сегментах (развитие стеноза более 50%) от общего количества нестентированных сегментов коронарного русла. Визуализацию методом ОКТ выполняли с помощью сканирования стентированных сегментов с наличием гемодинамически значимых изменений при помощи специального ОКТ-датчика с автоматической протяжкой 20 мм/с. При получении ОКТ-изображения выполнялось тугое наполнение коронарного русла инъекцией рентгенконтрастного вещества из проводникового катетера. Полученные изображения регистрировались на цифровом носителе с последующим анализом в соответствии с утвержденным ОКТ - консенсусом (Tearney GJ, Regar E, Akasaka T + 70 authors. Consensus standards for acquisition, 2012). По данным ОКТ регистрировались следующие параметры: минимальная площадь стентированного сегмента, наличие признаков рестеноза стента – гладкомышечной пролиферации и интимальной гиперплазии, наличие признаков неоатеросклероза стента – включение липидов, кальция, наличие некротического ядра, истончение или разрыв капсулы бляшки), наличие деформации стента – перелом, неполное расправление.

На основании данных клинического и морфологического обследования был проведен анализ клинических и морфологических факторов риска развития рестеноза и неоатеросклероза стента, а также анализ независимых предикторов развития этих осложнений.

Статистический анализ
Для статистической обработки результатов использовался пакета прикладных программ Statistica 6.0. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (M), стандартного отклонения (±SD) при нормальном распределении. Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова-Смирнова от теоретически нормального распределения был более 0,05. Аналитическая статистика выполнялась с использованием дисперсионного анализа, t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением, Манна–Уитни для количественных данных с распределением отличным от нормального. Качественные переменные сравнивались с помощью теста χ2 (кси-квадрат). Значение вероятности менее 0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую достоверность.
Многофакторный анализ значимости переменных на конечные точки исследования выполнялся методом бинарного логистического пошагового регрессионного анализа.

Результаты
Среди пациентов, которым были имплантированы непокрытые стенты, поражение коронарного русла с низким уровнем риска (1-22) по шкале Syntax Score I выявлено у 124 (39.0%) больных, средним риском (23-32) – у 139 (43.7%) больных, высоким риском (> 32) – у 55 (17.3%) пациентов. Среди пациентов, которым были имплантированы стенты с лекарственным покрытием, поражение коронарного русла с низким уровнем риска (1-22) по шкале Syntax Score I выявлено у 161 (37.1%) больного, средним риском (23-32) – у 175 (40.3%) больных, высоким риском (> 32) – у 98 (22.6%) пациентов. Общее количество коронарных сегментов рассчитывалось согласно международной классификации BARI, при этом учитывались сегменты только с диаметром более 2.0 мм [ 9 ].
Морфологическая характеристика поражения коронарных артерий и непосредственные результаты эндоваскулярных вмешательств в исследуемых группах представлена в таблице № 2.

Таблица № 2.
Морфология поражения и непосредственные результаты эндоваскулярных вмешательств.

Непосредственным успехом эндоваскулярного лечения в нашем исследовании считался морфологический результат с остаточным Syntax Score < 8 и отсутствием острых осложнений в соответствии с данными, согласно которым недостижение полной реваскуляризации миокарда (остаточный Syntax Score > 8) являлся независимым предиктором развития отдаленных коронарных осложнений.

Первый год наблюдения
В течение первого года наблюдения развитие основных коронарных событий (MACE) в группе имплантации непокрытых стентов наблюдалось в 87 (27.4%) случаях, в том числе: летальный исход по любым причинам - 2 (0.6%) пациента, у 5 (1.6%) больных развился ОКС с подъемом сегмента ST, ОКС без подъема сегмента ST наблюдался у 10 пациентов (3.2%), повторная реваскуляризация потребовалась 70 (22%) больным. Рецидив стенокардии зафиксирован у 57 (17.9%) пациентов. В группе имплантации стентов с лекарственным покрытием наступление основных коронарных событий отмечено у 48 (11%) пациентов: летальный исход по любым причинам зарегистрирован у 2 (0.5%) больных, у 6 (1.4%) больных - ОКС с подъемом сегмента ST, ОКС без подъема сегмента ST - у 8 пациентов (1.8%), повторная реваскуляризация потребовалась 32 (7.4%) больным. Рецидив стенокардии наблюдался у 20 (4.6%) пациентов. Клинические результаты за первый год наблюдения представлены в таблице №3.

Таблица № 3. Клинические результаты за первый год наблюдения

По прошествии одного года пациентам с наличием клинических показаний (наступление основных коронарных событий, рецидив стенокардии, выявление ишемии миокарда по данным функционального обследования) была выполнена рентгенконтрастная коронарная ангиография с проведением оптической когерентной томографии. В группе имплантации стентов без лекарственного покрытия инвазивное обследование выполнено 134 пациентам, в группе имплантации стентов с лекарственным покрытием – 61 пациенту. На основании анализа клинических наблюдений и данных коронарной ангиографии были рассчитаны частота рестеноза стента, частота прогрессии атеросклероза в нестентированных сегментах коронарных артерий; по данным оптической когерентной томографии определялись минимальная площадь стентированного сегмента, наличие гладкомышечной пролиферации, наличие признаков неоатеросклероза интимы (включение липидов, кальция, разрыв капсулы бляшки), наличие деформации стента – перелом, неполное расправление. Результаты инвазивного обследования пациентов представлены в таблицу № 4.

Таблица № 4. Данные коронарной ангиографии и ОКТ в группах

Было проанализировано влияние клинических и морфологических факторов на частоту возникновения рестеноза стента без лекарственного покрытия в первый год после вмешательства. По результатам однофакторного анализа, клиническими и морфологическими факторами, повышающими риск возникновения рестеноза, являлись: сахарный диабет, поражение проксимальных сегментов ПНА и ОА, малый диаметр сосуда (<2.5 мм), средний риск Syntax Score (23-32), высокий риск Syntax Score (>32), поражение аутовенозных шунтов, возраст моложе 45 лет. (Таб. № 5)

Таблица № 5. Оценка риска возникновения рестеноза металлических непокрытых стентов

Р < 0.05

При проведении логистического пошагового регрессионного анализа методом исключения Вальда выявлено, что независимыми предикторами возникновения рестеноза в месте имплантации непокрытого стента являются сахарный диабет, поражение проксимального сегмента ПНА, малый диаметр сосуда (таблица № 6).

Таблица № 6. Многофакторный анализ независимых предикторов возникновения рестеноза металлических непокрытых стентов

При анализе факторов, влияющих на риск возникновения рестеноза стента с лекарственным покрытием, выявлено, что единственным фактором, повышающим риск развития этого осложнения, является имплантация стента в аортокоронарные шунты. Таблица № 7.

Таблица № 7
Оценка риска возникновения рестеноза стентов с лекарственным покрытием.

Р < 0.05

Второй год наблюдения
В течение второго года наблюдения развитие основных коронарных событий (MACE) в группе имплантации непокрытых стентов наблюдалось в 39 (12.3%) случаях, в том числе: летальный исход - 3 (0.9%) пациента, у 6 (1.9%) больных развился ОКС с подъемом сегмента ST, ОКС без подъема сегмента ST наблюдался у 12 пациентов (3.8%), повторное эндоваскулярное лечение потребовалась 38 (8.8%) больным. Рецидив стенокардии зафиксирован у 57 (17.9%) пациентов. В группе имплантации стентов с лекарственным покрытием наступление основных коронарных событий отмечено у 50 (11.6%) пациентов: летальный исход зарегистрирован у 4 (0.9%) больных, у 8 (1.9%) больных - ОКС с подъемом сегмента ST, ОКС без подъема сегмента ST - у 14 пациентов (3.2%), повторная реваскуляризация потребовалась 48 (11.1%) больным. Рецидив стенокардии наблюдался у 33 (7.6%) пациентов. Клинические результаты за второй год наблюдения представлены в таблице № 8.

Таблица № 8. Клинические результаты за второй год наблюдения

По прошествии второго года в группе имплантации стентов без лекарственного покрытия инвазивное обследование выполнено 62 пациентам, в группе имплантации стентов с лекарственным покрытием – 71 пациенту. Результаты обследования пациентов представлены в таблицу № 9.

Таблица № 9. Данные коронарной ангиографии и ОКТ в группах

Как видно из анализа морфологических результатов исследования, частота патологических изменений различного характера в стентах с лекарственным покрытием и без лекарственного покрытия достоверно не отличалась. В течение второго года наблюдения доля стентов с классическими признаками рестеноза (гиперплазия гладкомышечных элементов) уменьшилась (в группе СБЛП с 22.7% до 1.4%; в группе СЛП с 8.4% до 0.8%) и также не представляла достоверной разницы между группами. Тем не менее, по данным проведенной ОКТ, в обеих группах наблюдался больший процент стентов с признаками неоатеросклероза (включение липидов, кальция, наличие некротического ядра, истончение или разрыв капсулы бляшки) по сравнению с первым годом наблюдения (в группе СБЛП этот показатель увеличился с 1% до 4.7%, в группе СЛП с 0.8% до 5%). В связи с этим было проанализировано возможное влияние морфологических и клинических факторов на частоту развития этого феномена. По результатам однофакторного анализа, не было выявлено клинических факторов и морфологических параметров коронарного поражения до вмешательства, повышающих риск возникновения поздних изменений стента по типу неоатеросклероза. Достоверно повышали риск развития неоатеросклероза стента особенности его имплантации: деформация стента (или перелом стента), неполное прилегание стента к стенке сосуда.

Таблица. № 10.

Таблица № 10. Оценка риска возникновения позднего неоатеросклероза

Обсуждение
Использование стентов без лекарственного покрытия предсказуемо увеличивает частоту развития рестеноза стента и возврат клиники стенокардии в первый год после вмешательства по сравнению со стентами с лекарственным покрытием. Как показывают результаты нашего исследования, независимыми предикторами развития рестеноза в непокрытом стенте является наличие сахарного диабета, локализация поражения в проксимальном сегменте передней нисходящей артерии, диаметр сосуда менее 2.5 мм. Высокая частота развития этого осложнения и наличие большого количества клинических и морфологических факторов риска было подтверждено во многих исследованиях, изучающих отдаленные результаты эндоваскудярного лечения [ 10, 11 ].
Высокий риск развития рестеноза после имплантации голометаллических стентов послужил мощным толчком для развития новых технологий, в первую очередь, стентов с лекарственным покрытием. Лекарственные стенты первого поколения (с рапамициновым покрытием) в нескольких исследованиях продемонстрировали радикальное снижение частоты рестеноза – в первый год данный показатель не превышал 5-8%. Тем не менее, применение данных типов эндопротезов заставило исследователей столкнуться с проблемой поздних тромбозов стентов, ранее малоизвестной в области эндоваскулярной хирургии. Так, по данным исследований Ong AT et al, Robert A. Et al, [12, 13], частота тромбозов лекарственных стентов первого поколения в первый год составила от 1.1 до 1.5%, во второй год – от 0.8 до 1.3%. Патоморфологические исследования, посвященные патогенезу развития поздних тромбозов, выявили мощный воспалительный и аллергический ответ сосудистой стенки в ответ на имплантацию этих эндопротезов [14]. Подобные патологические клеточные реакции (скопления макрофагом, тучных клеток, отложение фибрина в месте имплантации эндопротеза) были обусловлены несколькими факторами: высокой цитостатической активностью рапамицинового покрытия, подавляющим эндотелизацию эндорпотеза, а также низкой биосовместимостью полимерного покрытия, служащего резервуаром для лкарственного вещества. Несмотря на впечатляющие успехи в снижении частоты рестеноза, поздние осложнения стентов первого поколения (сопровождающиеся высокой летальностью), побудили к поиску новых технологий, обеспечивающий стойкий клинический эффект без риска возникновения рестеноза и поздних тромботических осложнений.
Стенты с лекарственным покрытием второго и третьего поколения в настоящее время используются в клинической практике в большинстве случаев, поскольку технологии, используемые при их производстве, позволили преодолеть основные недостатки коронарных эндопротезов первого поколения. Умеренная антипролиферативная активность лекарственного препарата и биосовместимость полимера, (что позволяет ему растворяться со временем), позволили снизить частоту поздних тромбозов до минимальных значений – не более 0.1% в год, что сопоставимо с аналогичным показателем после имплантации стентов без лекарственного покрытия.
Тем не менее, широкое внедрение стентов нового поколения заставило исследователей столкнуться с новой проблемой – развитием поздних неоатеросклеротических процессов в стенте. Неоатеросклереоз в имплантированном стенте развивается в более поздние сроки, чем рестеноз и является морфологически иным патологическим процессом. В отличие от рестеноза, где основным механизмом потери просвета сосуда является пролиферация гладкомышечных элементов сосудистой стенки, при неоатеросклерозе мы наблюдаем формирование в интимальной оболочке типичных признаков атеросклеротической бляшки: накопление липидов различной степени плотности вплоть до формирования кальциноза, зачастую формирование некротического ядра, а также образование капсулы бляшки, которая (как и при атеросклерозе в нативном коронарном русле), может быть подвержена истончению и разрыву [15, 16, 17].
Таким образом, возникновение рецидива стенокардии в первый год после имплантации стента и его морфологические изменении, как правило, связаны с развитием гладкомышечной пролиферации, что традиционно называется в литературе рестенозом стента. Факторы, повышающие риск возникновения рестеноза и разница в частоте возникновения этого осложнения между голометаллическими и лекарственными стентами являются хорошо изученными вопросами. Возникновение гемодинамически значимых поражений в области имплантации стента в более поздние сроки большинство исследователей связывают с другим процессом – развитием неоатеросклероза стента. Прижизненная дифференциальная диагностика процессов рестеноза и неоатеросклероза с помощью традиционной рентгенконтрастной коронарной ангиографии затруднена. Помимо этого, в современной литературе спорным остается вопрос о более частом возникновении неоатеросклероза в стентах с лекарственным покрытием. Также недостаточно изученной остается влияние морфологических и клинических факторов, (традиционно ассоциированных с развитием рестеноза стента), на риск возникновение поздних неоатеросклеротических изменений.
По данным некоторых исследований, развитие неоатетеросклероза в стентах с лекарственным покрытием наблюдается чаще по сравнению с голометаллическими стентами [ 18 ]. Подобную тенденцию многие авторы объясняют схожестью механизмов развития поздних тромбозов стентов и позднего неоатерослероза – возникновение воспалительных и аллергических реакций в месте имплантации эндопротеза. По данным других исследований, различий в частоте развития этого феномена между лекарственными и непокрытыми стентами не было выявлено [ 19 ].
Помимо этого, отдельные исследования демонстрируют более агрессивный характер неоатеросклероза в стентах с лекарственным покрытием по сравнению с прогрессией атеросклероза в нативном коронарном русле [ 20, 21 ].
Как показывают результаты нашего исследования, прижизненная визуализация с помощью оптической когерентной томографии дает возможность оценить различия в причинах потери просвета стентов в различные сроки после их имплантации, а также получить дополнительную информацию о факторах, достоверно влияющих на развитие этих патологических процессов. Полученные в нашей работе результаты свидетельствуют, что гиперплазия элементов гладкомышечной оболочки являлась основной причиной развития патологических изменений в стентах без лекарственного покрытия. Рис № 1.

Рисунок А. Коронарная ангиография рестеноза стента через 7 месяцев после имплантации. Рисунок Б. ОКТ-исследование – гиперплазированные гладкомышечные элементы на рисунке отмечены крестиком желтого цвета, красный крестик обозначает – балки стента.

Подавляющее большинство случаев рецидива стенокардии в первый год после имплантации голометаллических стентов было обусловлено развитием рестеноза – частота развития этого осложнения составила 22.7%, прогрессия атеросклероза в нативных (нестентированных) сегментах коронарного русла составила 4.8%. В стентах с лекарственным покрытием, развитие рестеноза наблюдалось в 8.4% случаев, что подтверждает эффективность технологии лекарственного стентирования для подавления процессов гладкомышечной пролиферации.
По данным проведенного ангиографического и ОКТ исследования в течение второго года после эндоваскулярного лечения, частота рецидива клиники стенокардии существенно уменьшилась в группе голометаллических стентов и в группе стентов с лекарственным покрытием . Если в первый год типичной морфологической находкой при внутрисосудистой визуализации являлась гиперплазия гладкомышечной оболочки, то в более поздние сроки патологические изменения в стентах были обусловлены развитием неоатеросклероза. Рис №2.

Рисунок А. Коронарная ангиография неоатеросклeроза стента через 22 месяца после имплантации. Рисунок Б. ОКТ-исследование утолщенная интимальная оболочка с липидными включениями (отмечена белым крестиком) занимает большую часть просвета сосуда по сравнению с гиперплазированными гладкомышечными элементами (отмечены крестиком желтого цвета), красным крестиком отмечены – балки стента.
Этот процесс наблюдался одинаково часто как в стентах без лекарственного покрытия, так и в стентах с лекарственным покрытием второго поколения, которые были использованы в нашем исследовании.
Отдельные недавно опубликованные литературные данные свидетельствуют о более частом развитии неоатеросклероза в стентах с лекарственным покрытием по сравнению с голометаллическими стентами [22, 23, 24]. Подобную тенденцию авторы объясняют наличием субстанций, провоцирующих воспалительную и аллергическую реакцию, а также схожестью механизмов поздних тромботических и неоатеросклеротических изменений [25].
Проведенный в нашем исследовании анализ факторов, влияющих на развитие изменений стентов в поздние сроки, показал, что основными предикторами развития неоатеросклероза в стенте являются технические характеристики его имплантации, а именно деформация эндопротеза или его неполное прилегание к стенке сосуда. Подобные факторы, как показывают исследования Borovac JA et al, Hong SJ et al [26, 27], могут способствовать пристеночному тромбообразованию, что в последствие может служить триггером воспалительных и аллергических реакций, аналогичных при формировании типичных неоатеросклеротических процессов.
Частота развития поздних изменений в стентах с лекарственным покрытием и в стентах без лекарственного покрытия достоверно не отличалась друг от друга, что подчеркивает одинаковый характер патоморфологии в стентах с различными технологиями изготовления и отсутствие влияния антипролиферативного покрытия на развитие поздних неоатеросклеротических изменений в стенте.
Также в нашем исследовании был проведен сравнительный анализ прогрессии атеросклероза в стенте в течение второго года после вмешательства (неоатеросклероз) и прогрессии атеросклероза в нативных коронарных артериях, которые не подвергались эндоваскулярному вмешательству. Полученные данные свидетельствуют, что частота прогрессии неоатеросклероза в стентах различного типа не отличалась от аналогичного показателя в нативном русле. Таким образом, наше исследование не подтвердило более агрессивный характер неоатеросклероза, хотя некоторые литературные данные свидетельствуют об обратном.
Заключение.
По данным оптической когерентной томографии, рецидив стенокардии в первый год после стентирования преимущественно обусловлен развитием рестеноза (гиперплазией гладкомышечных элементов), основными предикторами которого является использование стентов без лекарственного покрытия и другими известными факторами риска ( наличием сахарного диабета а также поражением проксимального сегмента ПНА и др.). Во второй год после стентирования рецидив стенокардии обусловлен как развитием неоатеросклероза стентов (с типичными признаками развития атеросклеротической бляшки), так и прогрессий атеросклероза в нативном коронарном русле. Частота развития этого феномена достоверно не различается между стентами с лекарственным покрытием, без лекарственного покрытия и нативным коронарным руслом. Факторы достоверно повышающие риск неоатеросклеротических изменений в стенте, являются его деформация и неполное прилегание к стенке сосуда.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература/Refences
.Muramatsu T, Onuma Y, Zhang YJ, Bourantas CV, Kharlamov A, Diletti R, et al. Progress in treatment by percutaneous coronary intervention: the stent of the future. Rev Esp Cardiol. 2013; 66(6):483-96. doi.org/10.1016/j.rec.2012.12.009
2. Nakamura D, Yasumura K, Nakamura H, Matsuhiro Y, Yasuymoto K, Tanaka F, Matsunag Lee Y, et al. Different neoatherosclerosis patterns in drug-eluting- and bare-metal stent restenosis ― optical coherence tomography study. Circulation Journal. 2018. doi:10.1253/circj.CJ-18-0701.
3.Yahagi K, Kolodgie FD, Otsuka F, V Finn A, R Davis H, Joner M, et al. Pathophysiology of native coronary, vein graft, and in-stent atherosclerosis. Rev. Cardiol. 2015. doi:10.1038/nrcardio.2015.164
4. Mazin I, Paul G, Asher E. Neoatherosclerosis – From basic concept to clinical implication. Thrombosis Research 178 (2019) 12–16. 2019. doi.org/10.1016/j.thromres.2019.03.016.

1. Shlofmitz E, Iantorno M, Waksman R. Restenosis of drug-eluting stents.

Circ Cardiovasc Interv. 2019;12:e007023. August 2019. doi: 10.1161/circinterventions.118.007023.
6. Cui Y, Liu Y, Zhao F, Shi D, Chen K. Neoatherosclerosis after drug-eluting stent
implantation: roles and mechanisms. Oxidative medicine and cellular longevity. 2016. doi.org/10.1155/2016/5924234

1. Park SJ, Kang SJ, Virmani R, Nakano M, Ueda Y. In-stent Neoatherosclerosis. A final

common pathway of late stent failure. JACC Vol. 59, No. 23, 2012:2051 doi:10.1016/j.jacc.2011.10.909
8. Komiyama H, Takano M, Hata N, Seino Y, Shimizu W, Mizuno K. Neoatherosclerosis: Coronary stents seal atherosclerotic lesions but result in making a new problem of atherosclerosis. World J Cardiol 2015; 7(11): 776-783. doi: 10.4330/wjc.v7.i11.776
9.Rogers WJ , Alderman EL, Chaitman BR, DiSciascio G, Horan M, Lytle B, et al. Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI): Baseline Clinical and Angiographic Data. Am J Cardiol. 1995 23;75(9):9C-17C
10. Maoto H., M. Terashima, K. Nasu. Difference of Tissue Characteristics Between Early and Very Late Restenosis Lesions After Bare-Metal Stent Implantation. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2011;4:232–238
11. Gaurav T., Carrie M., Ramin A. VERY EARLY IN-STENT RESTENOSIS AFTER A BARE METAL STENT PLACEMENT. Journal of the American College of Cardiology Volume 65, Issue 10 Supplement, March 2015DOI: 10.1016/S0735-1097(15)60684-2
12. Ong AT., McFadden EP, Regar E, P T de Jaegere P, T van Domburg R, W Serruys P. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005: 45: 2088-2092.
13. Robert A. Byrne, Michael Joner, Adnan Kastrati. Stent thrombosis and restenosis: what have we learned and where are we going? The Andreas Grüntzig Lecture ESC 2014
14. Laura Mauri and Benjamin Z. Galper. Late Stent Thrombosis Can it Be Prevented? JACC: Cardiovascular Interventions. Volume 7, Issue 10, October 2014DOI: 10.1016/j.jcin.2014.06.008
15. Pfisterer M, Buser P. Outcome of elderly patients with chronic symptomatic coronary artery disease. One-year results from TIME trial. JAMA 2003; 289:1117-1123.
16. Lee SY, Hur SH, Sang-Gon Lee, Kim SW, Shin DH, Kim JS, et al. Optical Coherence Tomographic
Observation of In-Stent Neoatherosclerosis in Lesions With More Than 50% Neointimal Area Stenosis After Second-Generation Drug-Eluting Stent
Implantation. Circ Cardiovasc Interv. 2015 Feb;8(2):e001878.
doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.114.001878.
17. Sabbah M., Kadota K., El-Eraky A, Kamal HM, Abdellah AT, Havary A EI. Comparison of In-Stent Neoatherosclerosis and Tissue Characteristics Between Early and Late In-Stent Restenosis in Second-Generation Drug-Eluting Stents: An Optical Coherence Tomography Study. Int J Cardiovasc Imaging. 2017;33(10):1463-1472. doi: 10.1007/s10554-017-1146-7. Epub 2017 Apr 25.
18. Song L., Mintz GS, Dong Y, Yamamoto MH, Chin CY, Matsumura M, et al. Neoatherosclerosis Assessed With Optical Coherence Tomography in Restenotic Bare Metal and First- And Second-Generation Drug-Eluting Stents. Int J Cardiovasc Imaging. 2017;33(8):1115-1124. doi: 10.1007/s10554-017-1106-2.
19. Otsuka F, Byrne RA, Yahagi K, Mori H, Ladich E, Fowler DR, et al. Neoatherosclerosis: overview of
histopathologic findings and implications for intravascular imaging assessment. European Heart Journal. 2015. doi:10.1093/eurheartj/ehv205
20. Zhang, B., Karanasos, A. Regar, E. OCT demonstrating neoatherosclerosis as part of the continuous process of coronary artery disease. Herz 40, 845–854 (2015). https://doi.org/10.1007/s00059-015-4343-y

1. Trusov I.S., Nifontov E.M., Biryukov A.V., Ivanchenko R.D., Dobrovolskiy. Efect of the drug coating characteristics on vascular remodeling: comparing the latest generations of stents. The Scientific Notes of the Pavlov University. 2019;26(1):74-80. (In Russ.) Трусов И.С., Нифонтов Е.М., Бирюков А.В., Иванченко Р.Д., Добровольский В.В. Влияние характеристик лекарственного покрытия на сосудистое ремоделирование : сравнение стентов последних поколений. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова. 2019;26(1):74-80. https://doi.org/10.24884/1607-4181-2019-26-1-74-80

22. Komkov A.A., Mazaev V.P., Ryazanova S.V. Neoatherosclerosis in the stent. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015;11 (6):626-633. (In Russ.) Комков А.А., Мазаев В.П., Рязанова С.В. Неоатеросклероз в стенте. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015;11(6):626-633. doi.org/10.20996/1819-6446-2015-11-6-626-633
23. Buccheri D, Piraino D, Andolina G, Cortese B. Understanding and managing
in-stent restenosis: a review of clinical data, from pathogenesis to treatment
J Thorac Dis 2016; 8(10):E1150-E1162. doi: 10.21037/jtd.2016.10.93
24. Xhepa E, Byrne RA, Rivero F, Rroku A. Qualitative and quantitative neointimal
characterization by optical coherence tomography in patients presenting with in-stent restenosis. Clinical Research in Cardiolog. February 2019. doi.org/10.1007/s00392-019-01439-5
25. Liu ZJ, Shi B, Deng CC, Xu GX, Zhao RZ, Shen CY, et al. Optical Coherence Tomographic Analysis of In-Stent Neoatherosclerosis in Lesions With Restenosis After Drug-Eluting Stent Implantation. 2018 Jan 24;46(1):44-49.doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.01.008.
26. Borovac JA, D'Amario D,Vergallo R, Porto I, Bisignami A, Galli M, et al. Neoatherosclerosis After Drug-Eluting Stent Implantation: A Novel Clinical and Therapeutic Challenge. European
Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2019 Apr 1;5(2):105-116. doi: 10.1093/ehjcvp/pvy036.
27. Hong SJ, Lee SY, Hong MK. Clinical Implication of Optical Coherence Tomography-Based Neoatherosclerosis. 2017 Jul;32(7):1056-1061.
doi: 10.3346/jkms.2017.32.7.1056.